Что такое предшественники NAD+?

Никотинамид-рибозид (NR) и никотинамидмононуклеотид (NMN) являются предшественниками NAD+, что означает, что они повышают уровень NAD+ в организме. Использование пероральных предшественников NAD+, в частности никотинамид-рибозида (NR) и никотинамидмононуклеотида (NMN), привлекло значительное внимание, поскольку они могут способствовать восстановлению NAD+, которое может быть неоптимальным. 

Преимущества NAD+ для здорового старения

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) является ключевым коферментом клеточного метаболизма, функции митохондрий и стабильности генома. 

Исследования показывают, что уровень NAD+ снижается с возрастом, ежедневным метаболическим стрессом и неоптимальными факторами образа жизни. NAD+ поддерживает важнейшие клеточные процессы, в том числе:

• Энергетический обмен
• Окислительное фосфорилирование митохондрий
• Восстановление ДНК
• Окислительно-восстановительный баланс
• Синтез стероидных гормонов

Возрастное снижение уровня НАД+ связано с дисфункцией митохондрий, усилением окислительного стресса и снижением способности клеток к восстановлению, что может повлиять на общее когнитивное здоровье и метаболический баланс. Поэтому стратегии повышения уровня НАД+ вызывают растущий клинический интерес.

Разница между NR и NMN

Никотинамид рибозид (NR)

Хотя NR и NMN структурно похожи, только NR может проникать через клеточные мембраны через эквилибративные переносчики нуклеозидов (ENT) и считается биодоступной формой витамина B3. 

Никотинамидный мононуклеотид (NMN)

NMN из-за своей фосфатной группы не может напрямую проникать в клетки и должен быть внеклеточно преобразован в NR, прежде чем произойдет синтез NAD+. Многочисленные исследования по маркировке изотопов и ферментативным исследованиям показывают, что CD73 дефосфорилирует пищевые NMN в NR и что после образования NR он транспортируется в клетки и превращается в NAD +.

Различия в поглощении

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, ученые идентифицировали транспортный белок, переносчик NMN (SLC12a8), в тонкой кишке мышей.  Однако переносчик NMN SLC12a8 еще не идентифицирован в других клетках и тканях или у людей. Функциональная значимость или существование SlC12a8 у людей остается спорной и в значительной степени не подтверждается независимыми анализами. В некоммерческом рецензируемом научном журнале FEBS Letters 2023 (FEBS Letters), издаваемом от имени Федерации европейских биохимических обществ (FEBS), исследователи проследили метаболизм меченного изотопами NMN в кишечной ткани мышей как с абляцией микробиома, так и без нее (удаление кишечных бактерий). Они исследовали, играет ли микробиом кишечника роль в метаболизме NMN. Лечение 100% меченым NMN привело к резкому увеличению количества немеченых метаболитов NAD+. Фактически, наблюдалось значительное увеличение уровней эндогенного NR в кишечнике как мышей, получавших антибиотики, так и необработанных мышей. Кроме того, было обнаружено, что меченый NMN в подавляющем большинстве присутствует в кишечной ткани в виде NR, что позволяет предположить, что дефосфорилирование NMN является основным путем его поглощения. 

 В результате внеклеточное превращение NMN в NR признано преобладающим физиологическим путем биосинтеза NAD+ из NMN.    

Какой бустер NAD+ лучше?

Прямые доклинические и клинические испытания неизменно показывают, что NR более эффективен в повышении клеточного и системного NAD+, чем NMN. В одном исследовании in vivo пероральный прием NR повышал уровень NAD+ в печени на 220% по сравнению с 170% при приеме NMN в равных дозах, что отражает повышение эффективности примерно на 23%.⁷  

Однако результаты клинических исследований были неоднозначными. Недавнее исследование показало, что после 8 дней ежедневного приема добавок пероральный прием NR повышает уровень NAD+ в цельной крови примерно в 2,3 раза выше, чем NMN при равных дозах. Более длительное исследование показало, что после 14 дней приема добавок NR и NMN сравнительно повысили уровень NAD+ в цельной крови.¹² Напротив, при сравнении двух отдельных исследований на людях NR вызывал большее увеличение NAD+ в цельной крови через 2 недели приема добавки по сравнению с NMN.^13,14

Кроме того, NR обеспечивает лучшую защиту от вызванного цисплатином повреждения ДНК в культивируемых клетках, чем NMN, что подчеркивает его преимущества для стабильности генома и клеточной устойчивости.¹⁵

Двойной режим действия: ускорение синтеза и подавление потребления

Помимо способности увеличивать выработку НАД+, NR также ингибирует CD38, фермент, потребляющий НАД+, активность которого возрастает с возрастом и воспалением.  Подавляя CD38, NR помогает сохранить пулы NAD+ и противостоять возрастному снижению. Таким образом, NR способствует увеличению производства и сохранению существующих уровней NAD +. Как я рассказываю своим пациентам, это помогает предотвратить потери, как и пословица: «Сэкономленная копейка — это заработанная копейка». Напротив, согласно недавним исследованиям, NMN не показывает сопоставимого ингибирования CD38 in vitro. Этот ингибирующий эффект NR и его отсутствие в отношении NMN также были подтверждены недавними анализами цельной крови человека ex vivo.

Сравнение личных встреч

Опасения по поводу чистоты NMN сохраняются: 64% отобранных добавок NMN не соответствуют требованиям, указанным на этикетке, согласно результатам анализа рынка. Только 14% удовлетворили требованиям этикетки, а 23% — чуть ниже.¹⁸

• NR напрямую проникает в клетки через ENT, тогда как NMN необходимо преобразовать в NR. 
• Согласно некоторым исследованиям, NR в большей степени повышает уровень НАД+, но клинические результаты неоднозначны.
• NR поддерживает ингибирование CD38, которое может помочь сохранить NAD +, тогда как NMN, по-видимому, этого не делает

Заключение

Как клиницисты, наши пациенты полагаются на нашу научную экспертизу наиболее эффективных, безопасных и научно обоснованных клинических вмешательств для поддержки их индивидуальных оздоровительных мероприятий. Способность NR в двухрежимном режиме повышать уровень НАД+, ингибировать механизмы возрастного снижения и соответствовать строгим нормативным стандартам подчеркивает его первенство в производстве пищевых добавок, основанных на исследованиях. Непоследовательный контроль качества NMN на рынке беспокоит нас в клинической практике и наших пациентов.

References:

1. Fletcher R.S., Ratajczak, J., Doig, C.L., Oakey, L.A., Callingham, R., Xavier, G.D.S. и др. (2017) Никотинамид-рибозидкиназы проявляют избыточность в опосредовании метаболизма никотинамидного мононуклеотида и никотинамид-рибозида в клетках скелетных мышц. Молекулярный метаболизм, 6, 819—32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. и др. (6AD) Белок CD73 как источник внеклеточных предшественников для устойчивого биосинтеза NAD+ в опухолевых клетках, обработанных FK866*. Журнал биологической химии, 288, 25938—49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Кропотов А., Куликова В., Нериновский К., Якимов А., Светлова М., Соловьева Л. и др. (2021) Эквилибративные переносчики нуклеозидов опосредуют импорт никотинамида рибозида и рибозида никотиновой кислоты в клетки человека. Международный журнал молекулярных наук, 22, 1391.
4. Гроцио, А., Миллс, К.Ф., Йошино, Дж., Бруццоне, С., Социали, Г., Токизан, К. и др. (2019) SlC12a8 является переносчиком никотинамидного мононуклеотида. Природный метаболизм, 1, 47—57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Ким, Л., Чалмерс, Т.Дж., Мадавала, Р., Смит, Г.К., Ли, К., Дас, А. и др. (2023) Взаимодействие хозяина и микробиома при дезамидировании никотинамидмононуклеотида (NMN). Письма FEBS,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Матеушук, Л., Кампанья, Р., Кутриб-Зайонц, Б., Кусь, К., Сломинска, Е.М., Смоленски, Р.Т. и др. (8AD) Реверсирование эндотелиальной дисфункции никотинамидным мононуклеотидом путем внеклеточного превращения в никотинамидный рибозид. Биохимическая фармакология, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, S.A.J., Ras, Ras, R., Canela, N., Boutant, M. et al. (2016) NRK1 контролирует метаболизм никотинамидного мононуклеотида и никотинамид-рибозида в клетках млекопитающих. Связь с природой, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Никифоров А., Долле К., Ниер М. и Зиглер М. (2011) Пути и субклеточная компартментация биосинтеза НАД в клетках человека. Журнал биологической химии, 286, 21767—78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Куликова В., Шабалин К., Нериновский К., Якимов А., Светлова М., Соловьева Л. и др. (2019) Деградация внеклеточных промежуточных соединений NAD+ в культурах клеток HEK293 человека. Метаболиты, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, A.A., Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. and Yang, Y. (2023) Отслеживание тройных изотопов для определения путей индуцированного NMN биосинтеза NAD+ у целых мышей. Международный журнал молекулярных наук, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Бервен, Х., Свенсен, М., Эйкеланд, Х., Тведтен, Н., Шеард, Э. В., Аф Гейерстам, С.А., Согнен, М., Макканн, А., Арнстен, Л., Орсет, О., Скайи, В., Хеллбрекке, А., Скай, Г.-О., Торрес Клерен, Ю., Н. Нидо, Г.С., Ример, Ф., и Цулис, К. (2026). Фармакокинетическое исследование NAD-мозга по увеличению концентрации НАД в крови и головном мозге с использованием пероральных добавк-предшественников. Science, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Кристен, С., Редеуил, К., Гуле, Л., Гинер, М.-П., Бретон, И., Рота, Р., Фрезал, А., Назари, А., Ван ден Аббиле, П., Годин, Ж.-П., Наттен, С., и Куенуд, Б. (2026). Дифференцированное воздействие трех разных бустеров NAD+ на циркуляторный NAD и метаболизм микробов у людей. Природный метаболизм, 8, 62—73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. and Kruger, C.L. (2019) Безопасность и метаболизм при длительном применении NIAGEN (никотинамида рибозида хлорида) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании здоровых взрослых с избыточным весом. Научные отчеты, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Pencina, K.M., Lavu, S., Santos, M. dos, Beleva, Y.M., Cheng, M., Livingston, D. et al. (2022) MIB-626, пероральный препарат уникального микрокристаллического полиморфа β-никотинамидного мононуклеотида, увеличивает циркулирующий никотинамидадениндинуклеотид и его метаболизм у людей среднего и пожилого возраста. Журналы геронтологии: серия A, 78, 90—6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Цю, С., Чжан, Ю., Шао, С., Чжан, Ю., Инь, Дж., Сюй, X. и др. (2023) Никотинамидный мононуклеотид и никотинамид рибозид в защитных эффектах вызванного цисплатином повреждения ДНК в клетках HeLa. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Коваррубиас, А.Дж., Перроне, Р., Гроцио, А. и Вердин, Э. (2021) Метаболизм NAD+ и его роль в клеточных процессах во время старения. Nature Reviews Молекулярная клеточная биология, 22, 119—41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. и др. (2021) Ингибирование CD38 и прием добавок никотинамид-рибозида мелиората, индуцированного липополисахаридами, индуцированного липополисахаридами, микроглиальное и астроцитарное нейровоспаление за счет увеличения НАД+. Журнал нейрохимии, 158, 311—27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Kao, G., Zhang, X.-N., Nasertorabi, F., Katz, B.B., Li, Z., Dai, Z. et al. (2024) Никотинамид, рибозид и CD38: ковалентное ингибирование и маркировка живых клеток. ДЖЕКС Ау, 4 года, 4345—60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, G.H., Engelke, U.F.H., Wevers, R.A., Veenhuis, S., Willemsen, M.A., Coene, K.L.M. и др. (2020) Выбор переменных в нецелевой метаболомике и опасность редкости. Метаболиты, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Куперман Т., доктор медицины Обзор добавок NAD Booster (NAD+/NADH, никотинамид-рибозид, NMN) и лучшие варианты. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/